EMA sta autorizzando i vaccini COVID-19 sulla base di evidenze sempre più esili ad ogni aggiornamento: Quali criteri sta seguendo? Quali studi esige e quali dovrebbe invece richiedere? Su quali basi?

Autorizzazione all'immissione in commercio tra scienza e legge: gli studi mancanti

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In queste ultime settimane, in sequenza rapida e vertiginosa, la European Medicines Agency (EMA) ha raccomandato di accordare l'autorizzazione all'immissione in commercio standard e non più condizionata al vaccino Pfizer Comirnaty[1], ha avviato la revisione del vaccino Pfizer Comirnaty adattato anche contro le varianti BA.4 e 5 in vista dell'impiego nei bambini tra i 5 e gli 11 anni[2], e il suo Comitato per i medicinali per uso umano(CHMP) ha rilasciato parere positivo per l'uso di Comirnaty e Spikevax per i bambini dai sei mesi a cinque anni[3].

Non sono ancora noti i dettagli di tutte le procedure, tuttavia c'è motivo di credere che non saranno significativamente differenti da quelle fin qui seguite, la cui inappropriatezza intendiamo denunciare, segnalando i rischi che ne conseguono per la sicurezza di coloro che dovessero assumere questi prodotti.

Non più tardi dello scorso mese, EMA autorizzò i vaccini adattati Comirnaty Original/Omicron BA.1 e Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1 per l'uso dai 12 anni di età in su meramente sulla base della constatazione di livelli anticorpali dopo vaccino paragonabili a quelli osservati negli studi autorizzativi delle versioni originali di questi prodotti,[4] dunque senza alcuna valutazione di efficacia clinica e tanto meno di sicurezza appropriate all'uso chi di questi prodotti si intende dichiaratamente fare. Pochi giorni dopo EMA, se possibile in maniera ancor più spregiudicata, autorizzò Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 sulla base della mera constatazione di una sostanzialmente simile composizione rispetto a Comirnaty Original/Omicron BA.1,[5] realizzando in tal modo una sorta di "parkour" autorizzativo durante il quale le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza rimanevano sostanzialmente quelle ottenuto con il Comirnaty originale nello studio di fase III durato meno di due mesi nella seconda parte del 2020.

Autorizzazione immissione in commercio condizionata: a quali condizioni?

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La questione assume connotati ancor più preoccupanti se si considera che i primi vaccini a mRNA per la malattia Covid-19 furono originariamente approvati con "autorizzazione all'immissione in commercio condizionata" (CMA), emessa con decisioni di esecuzione della Commissione Europea del 21 dicembre 2020 (Pfizer-Comirnaty) e del 06/01/2021 (Spikevax-Moderna), rinnovate rispettivamente il 03 novembre 22021 ed il 04 ottobre 2021[6] . La CMA riguarda medicinali per uso umano contenenti una nuova sostanza attiva che costituiscono innovazione significativa (art. 3, paragrafi 1 e 2 del regolamento (CE) n. 726/2004).

Tali medicinali devono essere destinati al trattamento, alla prevenzione o alla diagnosi di malattie gravemente invalidanti o potenzialmente letali (art. 2 par. 1, regolamento CE n. 507/2006[7]) e devono soddisfare le prescrizioni dell'articolo 4 del suddetto regolamento ovvero:

a) rapporto rischio/beneficio positivo (gli effetti terapeutici positivi del medicinale devono essere superiori rispetto a ogni rischio connesso alla qualità, alla sicurezza o all'efficacia del medicinale stesso per la salute del paziente o la salute pubblica - art. 1 par.28 bis Direttiva 2001/83/CE);

b) possibilità di fornire dati clinici completi nel tempo;

c) rispondenza del prodotto ad esigenze mediche insoddisfatte;

d) benefici per la salute pubblica derivanti dalla disponibilità immediata sul mercato del medicinale superiori ai rischi collegati alla mancanza di dati supplementari.

Nelle situazioni di emergenza, in risposta a minacce per la salute pubblica debitamente riconosciute dall'Organizzazione mondiale della sanità ovvero dalla Comunità (articolo 2, paragrafo 2 Reg. 507/2006) può essere rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata anche in assenza di dati farmaceutici o preclinici completi, purché siano rispettate tutte le condizioni di cui alle precedenti lettere da a) a d). La CMA è, poi, subordinata alle condizioni di cui all'articolo 14-bis del regolamento (CE) n. 726/2004 [8], che parimenti esige la sussistenza di fattori emergenziali e di necessità (bisogno di trattamento, prevenzione e diagnosi di malattie gravemente invalidanti o potenzialmente letali) e richiede che i benefici derivanti dalla disponibilità immediata del prodotto superino il rischio dovuto all'assenza di dati clinici dettagliati su efficacia e sicurezza in ragione della sostanziale novità del prodotto stesso.

Ciò non equivale a sostenere che non debbano essere verificati i rischi del prodotto, tutt'altro, in quanto l'assoluta preminenza dei suoi benefici non può che essere verificata tenendo conto non solo dell'efficacia, ma anche della sicurezza del farmaco, tramite studi idonei a fornire tale prova. La differenza tra un'autorizzazione standard ed una condizionata risiede per l'appunto nella presenza di questi dati imprescindibili e nella tempistica necessaria ad ottenerli.

Fin da subito, tuttavia, fu chiaro che EMA ritenne mancassero ben pochi "dati supplementari" (art. 4, regolamento CE n. 507/2006[9]). Le CMA accordate per i vaccini COVID-19 elencavano infatti gli obblighi di completamento delle attività post-autorizzative in capo ai produttori indicando unicamente - tra le attività utili a "confermare l'efficacia e la sicurezza" - il completamento degli studi clinici di fase III già in corso, che peraltro nel frattempo da "controllati verso placebo e in cieco per l'osservatore" si erano trasformati in non controllati e in aperto dopo che al gruppo di controllo, che originariamente aveva ricevuto placebo, era stata offerta a inizio 2021 la vaccinazione "per ragioni etiche".[10]

In altri termini, EMA acconsentì fin dal principio a che non fossero presentati: (i) dati preclinici relativi alla farmacodinamica (effetti degli RNA e dei loro prodotti, ovvero le proteine "spike" da essi codificate, sui principali tessuti, organi e apparati, anche in base agli effetti prevedibili di queste molecole), alla farmacocinetica (assorbimento, biodistribuzione e eliminazione di RNA e "spike" risultante) e alla tossicologia (in particolare per quanto riguarda mutagenicità, genotissicità e cancerogenicità), (ii) dati clinici relativi alla farmacocinetica nell'uomo e ai risultati di valutazioni strumentali (ad es. ECG) e laboratoristiche (ad es. esami ematochimici, funzionalità epatica e renale, parametri di danno cardiaco, ecc.). La ragione è identificabile nel malinteso inquadramento di questi prodotti nella categoria dei vaccini convenzionali, dai quali invece differiscono radicalmente per il contenuto non di meri frammenti virali inerti con la sola funzione di antigeni, bensì di un RNA attivo che codifica a sua volta per la proteina "spike", una tossina con molteplici effetti. Le implicazioni di questa scelta, alla luce delle diverse linee guida e procedure applicabili per i vaccini convenzionali rispetto ai farmaci sono state recentemente illustrate in dettaglio da alcuni di noi in una pubblicazione in rivista indicizzata liberamente accessibile in rete.[11]

Valutazione effetti e sicurezza vaccini Covid parziale e insoddisfacente

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Queste vicende sono estremamente importanti sia per comprendere come la valutazione degli effetti e della sicurezza dei vaccini COVID-19 a mRNA originari sia ancora oggi del tutto parziale e insoddisfacente, sia per inquadrare l'inadeguatezza e l'insostenibilità delle modalità di immissione in commercio dei prodotti Comirnaty Original/Omicron BA.1, Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1, Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dai 12 anni in su e, a breve, Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 per i bambini dal 5 agli 11 anni, dei quali tutti si è detto all'inizio.

Prendiamo a riferimento i Comirnaty Original/Omicron BA.1, e BA.4-5. Entrambi i prodotti non sono stati sottoposti ad una nuova procedura di Autorizzazione all'immissione in commercio condizionata, ma semplicemente aggiunti nel provvedimento autorizzativo originario del Comirnaty, con conseguente decurtazione di due anni di sperimentazione, studi, dati e controlli alla procedura quinquennale di monitoraggio sulla sicurezza del prodotto (v. ALLEGATO I, punto 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 21 December 2020 Date of latest renewal: 03 November 2021).

In aggiunta, la raccomandazione dei prodotti in questione è effettuata in totale assenza di prove tossicologiche, farmacologiche e/o cliniche, e viene fondata sull'asserita mutuabilità degli studi condotti per un farmaco autorizzato con CMA - dunque privo dei requisiti di sicurezza delle autorizzazioni standard - da soli due anni (in luogo dei 6/10 prescritti).

Nello specifico, il prodotto bivalente BA1 - che è dato dalla combinazione del Comirnaty Original con un nuovo prodotto farmacologico - non è stato sottoposto a prove tossicologiche, farmacologiche e/o cliniche né sulle singole componenti né sulla loro associazione, benché si tratti di un prodotto nuovo (per composizione, impiego terapeutico e/o dosaggio) che viene commercializzato in associazione alla pregressa somministrazione di altro prodotto oggetto a sua volta di una CMA (Comirnaty). Gli unici studi condotti riguardano 305 adulti over 55 che avevano ricevuto la terza dose di Comirnaty da 4.7 a 11.5 mesi prima e 315 adulti over 18 che avevano completato il ciclo di tre dosi di Comirnaty da un tempo non precisato. Non sono stati condotti studi di genotossicità, non sono stati condotti studi di cancerogenicità, non sono indicati studi di sicurezza. Si enuncia solo uno studio sull'efficacia effettuato su 610 adulti over 55. Ciò nonostante, la somministrazione del BA1 viene indicata anche per i soggetti over 12/under 18, in totale assenza di studi di sicurezza ed efficacia per la categoria, e ad una distanza di tempo dalla somministrazione della terza dose inferiore rispetto a quella esaminata (3 mesi, in luogo dei 4.7/11.5).

Le medesime considerazioni valgono per il prodotto bivalente Comirnaty Original/Omicron BA4-5, per il quale viene dichiarata l'assenza di studi di sicurezza sull'uomo, l'assenza di studi di genotossicità e cancerogenicità e l'inferenza della sua efficacia da altro prodotto a sua volta poco o nulla testato (cfr. "The efficacy of a booster dose of Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 is inferred from the immunogenicity of an Omicron BA.1 adapted vaccine").

Procedura EMA: un 'parkour' organizzativo inaccettabile

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Queste sono le motivazioni per cui riteniamo inevitabile definire la procedura seguita da EMA per l'approvazione dei vaccini COVID-19 a mRNA un vero e proprio "parkour"[12] autorizzativo, non solo inaccettabilmente superficiale e disinvolto, bensì fondato sull'inosservanza di molteplici norme e sulla malintesa applicazione a questi prodotti delle procedure valutative pre e post-commercializzazione applicabili ai vaccini convenzionali quando invece è irrinunciabile sottoporli a tutte le valutazioni richieste per la generalità dei prodotti farmaceutici, che includono approfonditi studi farmacodinamici, farmacocinetici, clinici e di sicurezza post-commercializzazione.[13]

Questa serie drammatica di "sviste" ci ha portato a:

- (i) la definitiva autorizzazione dei prodotti originali sulla base di dati preclinici farmaco-tossicologici largamente incompleti, di dati di efficacia clinica a di poco esigui e di vigilanza post-commercializzazione inadeguati,

- (ii) l'autorizzazione dei prodotti aggiornati alle varianti sulla base della mera constatazione (iia) per BA.1 di livelli anticorpali indotti paragonabili a quelli dei prodotti originali, quindi senza nemmeno una minima valutazione di efficacia clinica (e ovviamente senza la minima considerazione per il profilo farmaco-tossicologico) e (iib) per BA.4-5 della mera "somiglianza" con gli altri prodotti.

Ove questo approccio fosse legittimato, si acconsentirebbe ad un inaccettabile automatismo di approvazione senza alcuna valutazione di efficacia o di sicurezza, per prodotti che oltre tutto si intende raccomandare - quando non forzosamente imporre - a tutta la popolazione.

Una situazione senza precedenti storici che rischia di divenire un pericoloso modello operativo anche per il futuro.

Prof. Marco Cosentino - Avv. Olga Milanese


[1] https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-standard-marketing-authorisations-comirnaty-spikevax-covid-19-vaccines

[2] https://www.ansa.it/canale_saluteebenessere/notizie/sanita/2022/10/03/covid-lema-avvia-la-revisione-del-vaccino-pfizer-per-bimbi-adattato-_583830ae-d808-429f-85e3-69fd0e92a6a4.html

[3] https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-approval-comirnaty-spikevax-covid-19-vaccines-children-6-months-age

[4] https://www.ema.europa.eu/en/news/first-adapted-covid-19-booster-vaccines-recommended-approval-eu

[5] https://www.ema.europa.eu/en/news/adapted-vaccine-targeting-ba4-ba5-omicron-variants-original-sars-cov-2-recommended-approval

[6] https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1528.htm; https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1507.htm

[7] https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/?uri=CELEX:32006R0507&from=DE

[8] https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/?uri=CELEX%3A32004R0726 e https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/?uri=CELEX:32019R0005&from=FR

[9] https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/?uri=CELEX:32006R0507&from=DE

[10] https://blogs.bmj.com/bmj/2021/08/23/does-the-fda-think-these-data-left-the-first-full-approval-of-a-covid-19-vaccine/

[11] https://www.mdpi.com/1422-0067/23/18/10881/htm

[12] https://it.wikipedia.org/wiki/Parkour

[13] https://www.mdpi.com/1422-0067/23/18/10881/htm

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